Изучение генетических основ сохранения здоровья и качества жизни пациентов с наследственными и инфекционными заболеваниями, контрольных и популяционных групп разных возрастов и разработка подходов к их генной терапии
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт акушерства гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта», г. Санкт-Петербург
Научно-технический прогресс в биологии и медицине в конце ХХ и начале ХХI вв. привел к появлению новых высокотехнологичных методов ранней диагностики, выявлению многих белковых и генетических маркеров-мишеней, внедрению в клиническую практику новых стратегий скрининга и протоколов таргетной терапии, что способствовало выявлению причин редких моногенных заболеваний, улучшению профилактики и повышению эффективности лечения многофакторных заболеваний. Все эти достижения способствовали изменению парадигмы всего здравоохранения, связанной с переходом от групповой к предиктивной, превентивной, персонифицированной медицине и терапии.
В соответствии с политикой в сфере здравоохранения ХМАО, технологическое развитие медицины в нашей стране должно опираться на мощную базу фундаментальной науки. Приоритетной задачей современной медицины является внедрение новых технологий в повседневную практику для совершенствования профилактики заболеваний и эффективной борьбы с ними. Данные технологии должны быть направленны на обеспечение здоровья нации, что в свою очередь будет способствовать продлению активной фазы жизнедеятельности, повысит эффективность трудовой деятельности в разных возрастных группах, снизит расходы на уход за тяжелобольными пациентами с наследственными заболеваниями и COVID-19.
Проект будет реализован в соответствии с концепцией предиктивной медицины и генетического паспорта и имеет несколько направлений исследований, которые разработаны с учетом особенности региона ХМАО и приоритетами в направлении исследований, указанных в национальном проекте «Здравоохранение», утвержденном президиумом Совета при Президенте Российской Федерации по стратегическому развитию и национальным проектам (от 24 декабря 2018 г.). Это работы по созданию новых методических подходов генетического исследования и лечения наследственных заболеваний, исследования генетических основ формирования устойчивости организма к различным стрессорным факторам, сокращающим продолжительность и качество жизни, влияющим на риск тяжести протекания COVID-19.
Проект предполагает внедрение полученных знаний в образовательный процесс, в популяризацию научно обоснованного здорового образа жизни и разработку рекомендации и предложений по использованию результатов проекта для структур регионального здравоохранения ХМАО.
Подобных комплексных работ, включающих изучения генетических аспектов сохранения здоровья и жизни человека в различных средовых условиях и персонализированного лечения заболеваний с учетом особенностей генофонда, с последующим внедрением в здравоохранение и образовательный процесс в Российской Федерации не проводилось.
Проведенные исследования и разработанные технологии позволят создать новые научно-технологические заделы для медицины, которые крайне востребованы в реальном секторе экономики, так как позволят снизить частоту смертности, расходы, связанные с лечением и реабилитацией больных детей и пациентов с COVID-19. Важным является и то, что индивидуальный подход и создание оптимального алгоритма ведения пациентов, позволит снизить затраты на необоснованные исследования и фармакологические интервенции.
Сегодня во всем мире активно проводятся исследования по изучению факторов, оказывающих влияние на здоровье человека. В настоящий момент особый интерес представляет генетически детерминированная оценка влияния инфекционных заболеваний, гипоксии, голода, особенностей популяционной структуры на риск развития разных наследственных заболеваний человека.
Среди конкретных результатов проекта следует выделить следующие:
- будет сформирован уникальный биобанк, включающий коллекции образцов биологического материала пациентов с распространенными и редкими наследственными патологиями; пациентов, перенесших коронавирусную инфекцию COVID-19; индивидуумов контрольных групп и популяционной выборки путем инвентаризации и систематизации существующих, а также создания новых биоколлекций (не менее 2000 образцов);
- будет проведено исследование и систематизация генетических причин моногенных и многофакторных заболеваний и будет создана база генетической и клинической информации наследственных болезней;
- будет проведен сравнительный анализ выявленных генетических маркеров наследственно детерминированных заболеваний сердца;
- будут исследованы спектр и частота генетических вариантов, ответственных за развитие устойчивости к стрессовым условиям, включая длительный голод и гипоксию, а также предрасположенность к осложнённому течению коронавирусной инфекции COVID-19;
- будет разработан биоинформатический протокол обработки данных высокопроизводительного секвенирования с целью анализа мультигеномных данных в изученных группах;
- будут идентифицировать генетические предикторы (маркеры и биомаркеры), имеющие прогностическую значимость при оценке риска наследственных заболеваний и стрессовых воздействий (голод, гипоксия, COVID-19). И будет проведен сравнительный анализ различных стрессорных состояний между собою;
- будет охарактеризована генетическая структура популяций Ханты-Мансийского автономного региона-Югра и других регионов России. Эти данные дополнят существующие данные геномных проектов РФ;
- будут предложены новые подходы к генной терапии спинальной мышечной атрофии;
- будут разработаны рекомендации и предложений по использованию результатов проекта для структур высшего образования и регионального здравоохранения для профилактики и ранней диагностики распространенных и редких наследственных патологий, осложненного течения COVID-19, а также для оценки устойчивости к стрессовым воздействиям;
- будут разработаны и внедрены образовательные программы повышения квалификации в области генетики и генетических технологий (5 программ за три года) и будут проведены научные конференции, школы, воркшопы.
Обоснование достижимости решения поставленной задачи (задач) и возможности получения предполагаемых результатов будет реализовано за основе имеющегося опыта команды (в том числе по реализации крупных совместных исследований – отражено в Формах 5 и 6), за счет использования современных методов исследования (технологий высокопроизводительного секвенирования и /или генотипирования на чипах высокой плотности), за счет имеющейся собственной материально технической базы и предоставляемого оборудования (системы анализа микрочипов высокой и средней плотности «GeneTitan Multi-Channel (MC) Instrument», генетического анализатора «SeqStudio Applied Biosystems»), имеющегося задела.
Все указанные направления исследований являются приоритетным направлением в национальном проекте «Здравоохранение», утвержденном президиумом Совета при Президенте Российской Федерации по стратегическому развитию и национальным проектам (от 24 декабря 2018 г.).
Разработанные технологии позволят создать новые научно-технологические заделы для медицины, которые крайне востребованы в реальном секторе экономики. Персонифицированные подходы к прогнозированию и профилактике заболеваний, разработанные на основании полученных результатов, позволят снизить частоту смертности, расходы, связанные с лечением и реабилитацией больных детей и пациентов с COVID-19. Важным является и то, что индивидуальный подход и создание оптимального алгоритма ведения пациентов, позволит снизить затраты на необоснованные исследования и фармакологические интервенции.
Таким образом, полученные результаты будут иметь не только большое фундаментально-научное, но и прикладное, социальное, эпидемиологическое и медицинское значение. Достижение этих целей будет, несомненно, способствовать прогрессу в укреплении здоровья и безопасности населения ХМАО и России.
1. Начато формирование Биобанка, включающего коллекции образцов биологического материала пациентов с распространенными и редкими наследственными патологиями; пациентов, перенесших коронавирусную инфекцию COVID-19; индивидуумов контрольных групп и популяционной выборки путем инвентаризации и систематизации существующих, а также создания новых биоколлекций (не менее 700 образцов).
1.1. Разработаны критерии включения для всех групп исследования и контроля.
1.2. Разработана медицинская документация, включая анкеты, ИДС, направления.
1.3. Созданы и валидированы подходы хранения, обработки, инвентаризации и исследования биологического материала различного типа.
1.4. Проведена инвентаризация и систематизация существующих коллекций биообразцов различного типа (не менее 600 образцов).
1.5. Собрано новых коллекций биообразцов различного типа (кровь, сыворотка, плазма, лейкоцитарная пленка и др.) (не менее 100 образцов различного биоматериала).
2. Изучены и систематизированы генетические причины моногенных и многофакторных заболеваний.
2.1. Проведено экзомное секвенирование биологических образцов пациентов с редкими заболеваниями (не менее 100), наиболее представленными в ХМАО-Югра.
2.2. Проведено генотипирование на чипах высокой плотности коллекции биологических образцов пациентов с комплексными заболеваниями и популяционных групп (не менее 200).
2.3. Проанализирован спектр частот патогенных вариантов (включая фармакогенетические маркеры) среди пациентов с наследственными заболеваниями и в контроле.
2.4. Создана генетическая база данных пациентов с редкими и многофакторными заболеваниями.
3. Изучены спектр и частоты генетических вариантов, ответственных за развитие устойчивости к стрессовым условиям, включая длительный голод и гипоксию, а также предрасположенность к осложнённому течению коронавирусной инфекции COVID-19.
3.1. Проведено генотипирование на чипах высокой плотности или экзомное секвенирование коллекции биологических образцов жителей блокадного Ленинграда (не менее 200 человек).
3.2. Проведено генотипирование на чипах высокой плотности или экзомное секвенирование коллекции биологических образцов альпинистов высотников (не менее 100 человек).
3.3. Проведено генотипирование на чипах высокой плотности или экзомное секвенирование коллекции биологических образцов пациентов с COVID-19 подвергшихся цитокиновому шторму и без такового (не менее 100 человек).
4. Разработан биоинформатический протокол обработки данных высокопроизводительного секвенирования с целью анализа мультигеномных данных.
5. Разработаны подходы к генной терапии спинальной мышечной атрофии. 5. Разработаны подходы к генной терапии спинальной мышечной атрофии.
5.1. Разработаны методики анализа уровня полноразмерных и усеченных транскриптов генов SMN1 и SMN2.
5.2. Проведен анализ уровня полноразмерных и усеченных транскриптов SMN у пациентов со СМА, носителей заболевания и здоровых индивидов с целью выявления оптимального биомаркера спинальной мышечной атрофии.
5.3. Разработаны генетические конструкции для коррекции сплайсинга ггре-мРНК на основе олигонуклеотидов, комплементарных регуляторным элементам 6 и 7 интронов гена SMN2.
6. Разработаны и внедрены 3 образовательные программы повышения квалификации на основе требований ФГОС ВО и профессиональных стандартов в области генетики и генетических технологий для обучения научных специалистов, и медицинских кадров Ханты-Мансийского автономного округа-Югры.
7. Проведены 2 научные конференции, школы, воркшопы в области геномных и биомедицинских технологий для обучающихся и исследователей.
8. Приняты к стажировке не менее 2 представителей Ханты-Мансийского автономного округа-Югры в рамках научной темы.
9. Опубликованы не менее 3 статей, из них не менее 1 статьи в научных журналах первого и второго квартилей.
10. Подготовлен промежуточный отчет о НИР.
Выполнение задач проекта способствует созданию научно-технологических заделов для медицины, а также совершенствованию мер предупреждения чрезвычайных ситуаций биологического характера и контроля в области генетических технологий, так как приоритетной задачей современной медицины является внедрение новых технологий в повседневную практику для совершенствования профилактики заболеваний и эффективной борьбы с ними. Данные технологии направленны на обеспечение здоровья нации, что в свою очередь будет способствовать продлению активной фазы жизнедеятельности, повысит эффективность трудовой деятельности в разных возрастных группах, снизит расходы на уход за тяжелобольными пациентами с наследственными заболеваниями и COVID-19.
1. Personalized medicine: the role of sequencing technologies in diagnostics, prediction and selection of treatment of monogenous and multifactorial diseases Олег Глотов, Александр Чернов, Михаил Федяков, Валентина Ларионова, Андрей Заретский, Максим Донников, Андрей Глотов Персонализированная медицина: роль технологий секвенирования в диагностики, предвидении и выбора лечения моногенных и мультифакторных заболеваний // Биологические коммуникации. 2022. № 67(4).
2. Vascular Reactions of the Daving Reflex in Men and Women Carrying Different ADRA1A Genotypes Татьяна Баранова, Екатерина Подъячева, Татьяна Землянухина, Дмитрий Берлов, Мария Данилова, Олег Глотов, Андрей Глотов Сосудистые реакции рефлекса ныряния у мужчин и женщин-носителей разных генотипов ADRA1A // Международный журнла молекулярных наук. 2022. № 23.
3. Clincal and Cenetic Characteristics of Pediatric Patiens with hypophosphatasia in the Russian Population Олег Глотов, Кирилл Савостьянов, Татьяна Нагорнова, Александр Чернов, Михаил Федяков, Александра Распопова, Константин Красноухов, Лаврентий Данилов, Надежда Моисеева, Роман Калинин, Виктория Цай, Юрий Эйсмонт, Виктория Войнова, Алиса Витебская, Елена Гуркина, Людмила Кузенкова, Ирина Соснина, Александр Пушков, Илья Жанин, Екатерина Захарова Клинико-генетические характеристики педиатрических больных с гипофосфатазия в российской популяции // Международный журнла молекулярных наук. 2022. № 23.